Resident Evil: Welcome to Raccoon City volgt de gebeurtenissen tijdens een nacht in 1998. Tijdens deze nacht breekt er een dodelijk virus uit die mensen verandert in zombies, en al snel raakt de stad Raccoon City overspoelt. Een groep overlevenden probeert vervolgens te achterhalen hoe het virus tot stand is gekomen.
Vier meiden duiken naar een verzonken Mayastad en komen door een instorting vast te zitten in een grottenstelsel, dat het jachtgebied van witte haaien blijkt te zijn.