Na de moord op zijn vroegere leermeester en mentor, gaat voormalig geheim agent Evan Smoak op jacht naar degenen die bezig zijn iedereen die uit de organisatie is gestapt te vermoorden.
Voormalig huurmoordenaar Evan Smoak (Orphan X) heeft zijn zinnen gezet op het voormalig hoofd van het zeer geheime orphan programma. Het probleem is alleen dat deze man inmiddels president van de VS is.
Beroepsmoordenar Evan Smoak wil stoppen met zijn activiteiten, maar dan doet zijn moeder een beroep op hem: een man beschermen wiens leven in gevaar is.