Hellboy werkt als paranormaal onderzoeker voor het Amerikaanse Bureau for Paranormal Research and Defense (BPRD). Tijdens een routinemissie in Engeland krijgt hij een grote opdracht: hij moet de strijd aangaan met Nimue, een tovenares die de mensheid wil vernietigen.
Luitenant Artemis en haar soldaten belanden in een gevaarlijke wereld met wrede monsters en om te overleven moet ze samenwerken met een mysterieuze man.