Peter Bretter en zijn vriendin Sarah Marshall zijn uit elkaar. Peter is er kapot van en besluit op vakantie te gaan naar Hawaii. Sarah blijkt echter naar dezelfde bestemming te gaan, alleen heeft zij haar nieuwe vriend meegenomen
De camera volgt gedurende 85 minuten de onenightstand van twee vreemden in een hotelkamer en het gesprek dat ze daarna hebben. Film in erotische sfeer waarin het toch vooral gaat over het blootleggen van elkaars dromen, vooroordelen en kleine kantjes.
Net voordat de opnames van start gaan voor zijn nieuwe, langverwachte project 'Italia', voelt filmregisseur Guido Contini de grond onder zijn voeten verdwijnen doordat zijn liefdesleven en plotselinge gebrek aan inspiratie problemen veroorzaken. Guido trekt zich terug in de Cinecittà Studios in Rome om een oplossing voor zijn problemen te vinden