De twaalfjarige Kara ontsnapte van de gedoemde planeet Krypton met de hulp van haar ouders op hetzelfde moment als baby Kal-El. Beschermd en opgevoed op Aarde door haar pleeggezin, de familie Danvers, groeide Kara op in de schaduw van haar pleegzus, Alex (Chyler Leigh) en leerde ze haar krachten te verbergen om haar identiteit verborgen te houden. Jaren later, op vierentwintigjarige leeftijd, woont Kara in National City als assistent van mediamagnaat Cat Grant (Calista Flockheart), die net de voormalige Daily Planet fotograaf Jimmy Olsen (Mehcad Brooks) heeft aangenomen als haar nieuwe art director.
In de 15e eeuw stelt een lid van de beruchte Spaanse maffiafamilie alles in het werk om de nieuwe paus te worden. Eenmaal als paus Alexander VI op de troon denkt hij vooral aan zijn eigen gewin.
