In de 15e eeuw stelt een lid van de beruchte Spaanse maffiafamilie alles in het werk om de nieuwe paus te worden. Eenmaal als paus Alexander VI op de troon denkt hij vooral aan zijn eigen gewin.
In Cornwall anno 1820 trekt de jonge Mary in bij haar tante Patience die in de afgelegen herberg Jamaica Inn woont. Ze ontdekt dat de herberg dient als dekmantel voor smokkelactiviteiten.